揭秘美國已臨床試驗(yàn)的新冠疫苗:安全有保證,但效果風(fēng)險(xiǎn)大大增加
分享 2020.03.18 瀏覽次數(shù):7217次
這次新冠疫苗跳過臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn),增加了失敗的風(fēng)險(xiǎn)。正常藥物和疫苗研發(fā)過程,都需要在臨床前在疾病的動(dòng)物模型中篩選多個(gè)候選分子,找出在動(dòng)物中效果最好、毒性可以接受的候選分子來進(jìn)行后續(xù)的臨床試驗(yàn)。
據(jù)當(dāng)?shù)孛襟w報(bào)道,一位美國政府官員透露,一項(xiàng)針對(duì)新型冠狀病毒疫苗的臨床試驗(yàn)于周一(3月16日)開始,第一位參與試驗(yàn)的志愿者將在當(dāng)天接受試驗(yàn)性疫苗,這項(xiàng)臨床試驗(yàn)將招募45名參加者。
據(jù)悉,該疫苗是由Moderna開發(fā)的,該公司為美國國立衛(wèi)生研究院提供了疫苗樣品,以準(zhǔn)備進(jìn)行最終的試驗(yàn),以確定其是否能有效預(yù)防病毒感染。
一、為什么這個(gè)疫苗問世這么快?
Moderna這次進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗是mRNA疫苗,不是傳統(tǒng)疫苗。
傳統(tǒng)疫苗是把減毒或滅活后的病原體、或者病原體的一部分(“抗原“)注射進(jìn)人體,人的免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原之后通過免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體。傳統(tǒng)疫苗研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比較低,但篩選減毒/純化的病原體株時(shí)間較長 ,同時(shí)疫苗生產(chǎn)工藝比較繁雜,所以不適合突發(fā)疫情的快速響應(yīng)。
mRNA疫苗是一種新的疫苗技術(shù)。注射到人體內(nèi)的并不是病原體本身,而是病原體特異的mRNA序列(比如新冠病毒用來和ACE2受體結(jié)合的S蛋白)。脂質(zhì)體包裹的mRNA在肌肉注射后可以進(jìn)入肌肉細(xì)胞,mRNA在肌肉細(xì)胞里被轉(zhuǎn)錄成病原體特異的蛋白,并表達(dá)在MHC1受體上。Dentritic Cell可以識(shí)別肌肉細(xì)胞上表達(dá)的病原體蛋白,激發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體。換句話說,通過注射mRNA,讓可以人體細(xì)胞成為表達(dá)和展示的機(jī)器。
mRNA疫苗不需要繁雜的菌株篩選過程,只要涉及mRNA序列,合成,脂質(zhì)體包裹 簡單幾步,幾周之內(nèi)就能完成少量生產(chǎn),加快推進(jìn)接下來的臨床前和臨床后。同時(shí)mRNA生產(chǎn)工藝相比傳統(tǒng)疫苗簡單,不需要生產(chǎn)biologics嚴(yán)格的生產(chǎn)線和設(shè)備要求,適合大量生產(chǎn)快速響應(yīng)突發(fā)疫情。
在2016年寨卡病毒危機(jī)當(dāng)中,mRNA技術(shù)的龍頭企業(yè)Moderna與美國國防高級(jí)研究計(jì)劃局(DARPA)和 生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展管理局(BARDA)合作,啟動(dòng)寨卡病毒的研發(fā)計(jì)劃。從mRNA序列合成,到完成臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn),到臨床試驗(yàn)申報(bào)(IND)只花了10個(gè)月,堪稱疫苗研發(fā)歷史之最,也充分體現(xiàn)了mRNA疫苗快速響應(yīng)突發(fā)疫情的特點(diǎn)
這次新型冠狀病毒的疫情突發(fā),Moderna與美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)合作,直接跳過證明疫苗有效性的靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(有傳言說NIH進(jìn)行了一個(gè)小規(guī)模的老鼠實(shí)驗(yàn)),從項(xiàng)目開始到臨床一期實(shí)驗(yàn)開始僅花了2個(gè)月時(shí)間。2個(gè)月時(shí)間完成mRNA疫苗的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)是完全有可能的(也可以回?fù)裘绹淦麝幹\論的指控),但省去半年臨床前證明疫苗有效性的靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的時(shí)間無疑是一場(chǎng)豪賭。
二、臨床試驗(yàn)要花長時(shí)間?
媒體報(bào)道披露,moderna新冠疫苗臨床試驗(yàn)將在征集45個(gè)健康志愿者,在第1天和第29天注射兩次,主要臨床終點(diǎn)是疫苗的不良反應(yīng)(在注射后的7天衡量短期不良反應(yīng),并會(huì)隨訪394天來查看長期不良反應(yīng))。
同時(shí),這次臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)是在疫苗注射后的第1-57天查看志愿者體內(nèi)對(duì)新冠病毒的特異性抗體的產(chǎn)生情況。換句話說,這個(gè)臨床1期實(shí)驗(yàn)也會(huì)看新冠疫苗的效果。
這次臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在6月1號(hào)結(jié)束。除了長期不良反應(yīng)以外,其他結(jié)果,包括短期不良反應(yīng)和抗體產(chǎn)生情況,不出意料應(yīng)該會(huì)在9月前公布。
三、臨床成功的概率有多大?
簡而言之:安全性上問題不大,但效果上風(fēng)險(xiǎn)較大
一個(gè)藥物或疫苗想要上市,需要通過臨床試驗(yàn)證實(shí)兩點(diǎn):安全性,和效果。
先來說安全性。疫苗的安全要求非常嚴(yán)格,本次Moderna的mRNA疫苗的一期臨床試驗(yàn)的主要目的(“主要臨床終點(diǎn)”)也是證明疫苗的安全性(短期和長期不良反應(yīng))。雖然還沒有mRNA疫苗批準(zhǔn)上市,但Moderna已經(jīng)有多個(gè)疫苗通過一期甚至二期臨床試驗(yàn)證明非常安全。例如:mRNA-1944(奇昆古尼亞病毒病毒疫苗),臨床一期無明顯不良反應(yīng)。
Moderna之前共在5個(gè)mRNA疫苗的一期臨床試驗(yàn)中(下圖可以看到總結(jié)),一致證明了mRNA疫苗可以接受的安全性。所以,我有信心相信這次moderna的新冠疫苗在安全性上應(yīng)該不成問題。
再來看效果。Moderna的新冠疫苗是否有效果(讓接種人產(chǎn)生對(duì)新冠S蛋白的抗體),我有一定的擔(dān)憂,原因有兩個(gè):
第一,mRNA疫苗有臨床一期未能產(chǎn)生足夠抗體而失敗的先例。前文提到的從合成序列到IND只花了9個(gè)月的寨卡病毒疫苗mRNA-1325,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明可以產(chǎn)生抗體并保護(hù)靈長類動(dòng)物免受寨卡病毒感染,在臨床一期試驗(yàn)中卻證明在人體內(nèi)沒法產(chǎn)生足夠的抗體。Moderna又回爐重造,重新選擇了一個(gè)mRNA序列mRNA-1893,重新一個(gè)新的一期臨床試驗(yàn)。新的候選疫苗mRNA-1893比之前的mRNA-1325有效性增加了20倍,算是挽救回了這個(gè)項(xiàng)目,但這樣的回爐重造帶來的時(shí)間上的損失,不禁讓人感嘆,為什么不在第一次選擇mRNA序列上多下點(diǎn)功夫呢?
Moderna的其他mRNA病毒疫苗在臨床一期中都證明了滿意的抗體產(chǎn)生,但唯獨(dú)這個(gè)快速響應(yīng)的寨卡疫苗卻在臨床一期失敗了,是否證明Moderna快速響應(yīng)機(jī)制中推進(jìn)太快,沒有像其他疫苗研發(fā)一樣“慢工出細(xì)活”呢?這次新冠的快速響應(yīng)有多大可能重蹈覆轍呢?這個(gè)我們不得而知。
第二,這次新冠疫苗跳過臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn),增加了失敗的風(fēng)險(xiǎn)。正常藥物和疫苗研發(fā)過程,都需要在臨床前在疾病的動(dòng)物模型中篩選多個(gè)候選分子,找出在動(dòng)物中效果最好、毒性可以接受的候選分子來進(jìn)行后續(xù)的臨床試驗(yàn)。換句話說,臨床前實(shí)驗(yàn)很多時(shí)候是一個(gè)“漏斗”,用低成本的方式找出在人體中可能成功最大的候選分子。
而這次新冠因?yàn)樵谌騻鞑ヌ?,?dòng)物模型還沒有來得及建立好,人類已經(jīng)面臨了嚴(yán)重挑戰(zhàn),疫苗研發(fā)迫在眉睫。這次Moderna的疫苗沒有按照慣例做完完整的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(按傳言只做了一個(gè)小規(guī)模的老鼠實(shí)驗(yàn),完全跳過了證明抗體效果金標(biāo)準(zhǔn)的靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn))就直接推進(jìn)臨床試驗(yàn),之前很少有先例。節(jié)省了半年的時(shí)間,也必然的增加了失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
四、這次的疫苗過多久可以上市?
正常而言,疫苗研發(fā)是個(gè)非常費(fèi)時(shí)的過程。在一期臨床試驗(yàn)結(jié)束以后,一般都要在進(jìn)行二期和三期臨床試驗(yàn)。二期臨床試驗(yàn)的目的是在幾百個(gè)志愿者中找到最適合的劑量,并進(jìn)一步對(duì)疫苗的效果進(jìn)行評(píng)估。三期臨床在幾百乃至幾千個(gè)志愿者中進(jìn)行雙盲對(duì)照試驗(yàn),確定性的證明疫苗的效果。舉一個(gè)例子,Merck的四價(jià)HPV疫苗Gardasil三期臨床在6463名女性中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),耗時(shí)長達(dá)4年,終于獲得FDA批準(zhǔn)。 Merck的后續(xù)九價(jià)HPV疫苗,臨床三期是在14215名女性中隨訪了6年。根據(jù)Mark Feinberg, president and CEO of the International AIDS Vaccine Initiative的采訪,平均疫苗研發(fā)周期在10-15年。
對(duì)于迫在眉睫的新冠危機(jī),我們肯定不能等10-15年。如果Moderna或者其他公司的疫苗能在一個(gè)小的臨床2期甚至1期實(shí)驗(yàn)中證明效果,F(xiàn)DA迫于政治和流行病學(xué)的雙重壓力也會(huì)快速審批。根據(jù)“美國鐘南山" Anthony Fauci的說法,這次Moderna的疫苗如果一切順利,需要花12-18個(gè)月。
甚至我大膽估計(jì),如果這次1期實(shí)驗(yàn)中疫苗產(chǎn)生抗體的效果大放異彩,今年9月獲得FDA審批也不是沒有可能。但前提一定是:1期臨床試驗(yàn)不光短期安全性沒有問題,產(chǎn)生抗體的效果一定也要足夠好。回到我前文對(duì)這個(gè)疫苗的分析,我對(duì)這個(gè)疫苗的安全性并不擔(dān)心太多,但效果最終怎么樣,現(xiàn)在判斷還為時(shí)尚早。
這次疫苗研發(fā)Moderna也沒有獨(dú)行。同樣在快速響應(yīng)的mRNA疫苗賽道,兩家德國公司CureVac和BioNTech的研發(fā)進(jìn)程也有條不紊,BioNTech更是今天和復(fù)星藥業(yè)達(dá)成協(xié)議,共同開發(fā)新冠的mRNA疫苗,并計(jì)劃在4月底在中國、德國和美國開始臨床試驗(yàn)。Inovio Pharmaceuticals也計(jì)劃在今年晚些開始DNA疫苗的臨床試驗(yàn)。雞蛋沒有放在一個(gè)籃子里,我有理由期待在明年的這個(gè)時(shí)候以前,至少有一家公司會(huì)有批準(zhǔn)上市的新冠疫苗。
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